探寻抗糖尿病药物降低癌症发生风险的机制
时间：2019-01-27 [关闭窗口]
目前，糖尿病正在世界范围广泛流行，2017年国际糖尿病联盟（IDF）发布的糖尿病地图（第8版）称中国是全球2型糖尿病患者最多的国家，人数约为1.14亿[1]。和糖尿病一样，癌症发病率逐年增高，作为严重影响人类健康的疾病，也成为了临床和公共卫生系统的全球性负担[2]。糖尿病等慢性并发症的控制，是决定癌症患者生活质量的关键因素； 同时糖尿病是心血管疾病的主要危险因素，与癌症患者死亡率的增加有关[3]。由于糖尿病被认为是几种癌症的危险因素，因此抗糖尿病药物（ADM）具有改变癌症风险的潜力。
国内外研究结果提示，部分ADM如α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）与降低癌症发病风险相关联，不同的抗糖尿病药通过各自的作用机制对癌症的发生发展产生不同的影响[4，5，6，7，8，9]。
01
荟萃分析显示：
AGI显著降低癌症发病率14%！
为了深入研究AGI与糖尿病患者癌症风险的关联，并进一步探究深层机理，浙江大学医学院附属第二医院赵一鸣博士团队做了一项荟萃分析[10]。
这项荟萃分析研究共纳入25项符合标准的研究（14个队列，7个病例对照和4个RCT），其中有15项是基于人群的研究，其余10项是基于医院临床研究。从人群选择来看，有19项研究人群来自亚洲，5项来自欧洲，1项RCT是混合人群（来自中国、罗马尼亚和西班牙），共涉及1285433名糖尿病患者。
结果显示：
1．21项观察性研究的荟萃分析显示，与不使用AGI相比，使用AGI显著降低癌症发病率14%［n=21项研究；优势比(OR)=0.86，95%CI 0.78-0.96]。
2．肺癌患者使用AGI与降低癌症风险之间的关系最为显著（n=2，OR=0.70，95%CI 0.52-0.93，I2=0%）。
影响肺癌风险的这项研究来自台湾，该研究实验组纳入19，624例患者进行调查（纳入标准：年龄20岁以上，初诊为糖尿病的患者，2000-2005年之间使用降糖药物治疗），对照组纳入78，496名未确诊糖尿病，性别、年龄与实验组相匹配的个体。结果显示，使用AGI控糖的患者，肺癌发生风险降低39%（HR， 0.61; 95%CI 0.38-0.98）[11]。
目前，关于AGI降低肺癌风险的机制尚未明确，但这一可喜的结果为将来更多的研究指出了新的思路。
3．观察到使用AGI有降低结直肠癌（OR=0.79，95%CI 0.54-1.15，I2=96％）、肝癌（OR=0.89，95%CI 0.75-1.05，I2=89.7％）等癌症风险的趋势。
那么，AGI“防大肠癌和肝癌”功效的机制是什么呢？
02
已证实！
AGI影响肠道菌群代谢胆汁酸，减少肠癌和肝癌发生风险
2017年，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士牵头开展了阿卡波糖的肠道菌群机制研究即GUT研究[12]，结果提示，阿卡波糖可改善肠道菌群，影响胆汁酸构成，从而调节代谢，减少患者肠癌发生风险。
我们知道，肝细胞产生初级胆汁酸，通过胆总管转运到胆小管和十二指肠。在小肠中，95%的初级胆汁酸被重新吸收，其余的初级胆汁酸主要在结肠中被肠道菌群代谢成次级胆汁酸，初级和次级胆汁酸刺激肠道和肝脏中的核受体和膜结合受体，以调节代谢和免疫相关过程[13]。简言之，胆汁酸对维持健康的肠道菌群、平衡脂质和碳水化合物的代谢、胰岛素敏感性和先天免疫至关重要。
GUT研究解释了肠道菌群减少肠癌发生风险的机制，那么，2018年来自美国国立卫生研究院（NIH）的Tim Greten博士团队的研究则找到了完整的“肠道菌群-胆汁酸-肿瘤细胞”的调控通路，证实了肠道菌群与肝脏抗癌免疫之间的相互作用[13]，解释了AGI可降低肝癌风险的机制。
如下图3所示，A显示肿瘤控制不足，肠道菌群中的革兰氏阳性菌将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，导致次级胆汁酸通过门静脉传输到肝脏。次级胆汁酸抑制LSECs表达趋化因子(C-X-C基序)配体16(CXCL16)——CXCL16是一种将自然杀伤性T细胞募集到肝脏的趋化因子，次级胆汁酸抑制其表达有助于恶性肝肿瘤的发展和进展。B显示经抗生素治疗后结肠中革兰氏阳性菌的减少，导致门静脉循环中次级胆汁酸水平降低，以及LSECs中CXCL16表达的净增加。CXCL16表达增加导致活化的天然杀伤T细胞向肝脏的募集，在那里它们攻击肝细胞癌和肝转移。
简言之，TimGreten博士团队发现肠道菌群可以通过代谢胆汁酸进而调节肝脏中一种免疫细胞——自然杀伤T（NKT）细胞的数量，从而调控肝脏肿瘤的生长，从而降低肝癌发生风险！[14]
我们知道，初级胆汁酸可以刺激肠道和肝脏中的核受体和膜结合受体，以调节代谢和免疫相关过程，而GUT研究已证实阿卡波糖可改善肠道菌群，影响胆汁酸构成——增加初级胆汁酸，减少次级胆汁酸。Tim Greten博士团队的发现更是明确了次级胆汁酸助长恶性肝肿瘤的进展，换言之，阿卡波糖减少次级胆汁酸有助于遏制肝癌的发生发展。
小结
肠道菌群与胃肠道癌症，如肠癌和肝癌的发生风险和进展之间有很强的关联[13]，阿卡波糖的经典作用机制是延缓肠道对饮食摄入的碳水化合物的吸收，将碳水化合物推到小肠下段及肠道远端，新的证据表明阿卡波糖可通过改善肠道菌群、减少次级胆汁酸从而助力遏制肠癌和肝癌的发生发展。肠道中的这种改变，为患者肠道菌群的改善带来了可能，为糖尿病患者降低癌症发生风险带来了希望。
国内外研究结果提示，部分ADM如α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）与降低癌症发病风险相关联，不同的抗糖尿病药通过各自的作用机制对癌症的发生发展产生不同的影响[4，5，6，7，8，9]。
01
荟萃分析显示：
AGI显著降低癌症发病率14%！
为了深入研究AGI与糖尿病患者癌症风险的关联，并进一步探究深层机理，浙江大学医学院附属第二医院赵一鸣博士团队做了一项荟萃分析[10]。
这项荟萃分析研究共纳入25项符合标准的研究（14个队列，7个病例对照和4个RCT），其中有15项是基于人群的研究，其余10项是基于医院临床研究。从人群选择来看，有19项研究人群来自亚洲，5项来自欧洲，1项RCT是混合人群（来自中国、罗马尼亚和西班牙），共涉及1285433名糖尿病患者。
结果显示：
1．21项观察性研究的荟萃分析显示，与不使用AGI相比，使用AGI显著降低癌症发病率14%［n=21项研究；优势比(OR)=0.86，95%CI 0.78-0.96]。
2．肺癌患者使用AGI与降低癌症风险之间的关系最为显著（n=2，OR=0.70，95%CI 0.52-0.93，I2=0%）。
影响肺癌风险的这项研究来自台湾，该研究实验组纳入19，624例患者进行调查（纳入标准：年龄20岁以上，初诊为糖尿病的患者，2000-2005年之间使用降糖药物治疗），对照组纳入78，496名未确诊糖尿病，性别、年龄与实验组相匹配的个体。结果显示，使用AGI控糖的患者，肺癌发生风险降低39%（HR， 0.61; 95%CI 0.38-0.98）[11]。
目前，关于AGI降低肺癌风险的机制尚未明确，但这一可喜的结果为将来更多的研究指出了新的思路。
3．观察到使用AGI有降低结直肠癌（OR=0.79，95%CI 0.54-1.15，I2=96％）、肝癌（OR=0.89，95%CI 0.75-1.05，I2=89.7％）等癌症风险的趋势。
那么，AGI“防大肠癌和肝癌”功效的机制是什么呢？
02
已证实！
AGI影响肠道菌群代谢胆汁酸，减少肠癌和肝癌发生风险
2017年，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士牵头开展了阿卡波糖的肠道菌群机制研究即GUT研究[12]，结果提示，阿卡波糖可改善肠道菌群，影响胆汁酸构成，从而调节代谢，减少患者肠癌发生风险。
我们知道，肝细胞产生初级胆汁酸，通过胆总管转运到胆小管和十二指肠。在小肠中，95%的初级胆汁酸被重新吸收，其余的初级胆汁酸主要在结肠中被肠道菌群代谢成次级胆汁酸，初级和次级胆汁酸刺激肠道和肝脏中的核受体和膜结合受体，以调节代谢和免疫相关过程[13]。简言之，胆汁酸对维持健康的肠道菌群、平衡脂质和碳水化合物的代谢、胰岛素敏感性和先天免疫至关重要。
GUT研究解释了肠道菌群减少肠癌发生风险的机制，那么，2018年来自美国国立卫生研究院（NIH）的Tim Greten博士团队的研究则找到了完整的“肠道菌群-胆汁酸-肿瘤细胞”的调控通路，证实了肠道菌群与肝脏抗癌免疫之间的相互作用[13]，解释了AGI可降低肝癌风险的机制。
如下图3所示，A显示肿瘤控制不足，肠道菌群中的革兰氏阳性菌将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，导致次级胆汁酸通过门静脉传输到肝脏。次级胆汁酸抑制LSECs表达趋化因子(C-X-C基序)配体16(CXCL16)——CXCL16是一种将自然杀伤性T细胞募集到肝脏的趋化因子，次级胆汁酸抑制其表达有助于恶性肝肿瘤的发展和进展。B显示经抗生素治疗后结肠中革兰氏阳性菌的减少，导致门静脉循环中次级胆汁酸水平降低，以及LSECs中CXCL16表达的净增加。CXCL16表达增加导致活化的天然杀伤T细胞向肝脏的募集，在那里它们攻击肝细胞癌和肝转移。
简言之，TimGreten博士团队发现肠道菌群可以通过代谢胆汁酸进而调节肝脏中一种免疫细胞——自然杀伤T（NKT）细胞的数量，从而调控肝脏肿瘤的生长，从而降低肝癌发生风险！[14]
我们知道，初级胆汁酸可以刺激肠道和肝脏中的核受体和膜结合受体，以调节代谢和免疫相关过程，而GUT研究已证实阿卡波糖可改善肠道菌群，影响胆汁酸构成——增加初级胆汁酸，减少次级胆汁酸。Tim Greten博士团队的发现更是明确了次级胆汁酸助长恶性肝肿瘤的进展，换言之，阿卡波糖减少次级胆汁酸有助于遏制肝癌的发生发展。
小结
肠道菌群与胃肠道癌症，如肠癌和肝癌的发生风险和进展之间有很强的关联[13]，阿卡波糖的经典作用机制是延缓肠道对饮食摄入的碳水化合物的吸收，将碳水化合物推到小肠下段及肠道远端，新的证据表明阿卡波糖可通过改善肠道菌群、减少次级胆汁酸从而助力遏制肠癌和肝癌的发生发展。肠道中的这种改变，为患者肠道菌群的改善带来了可能，为糖尿病患者降低癌症发生风险带来了希望。
